Após o Danganronoa Killing Harmony acabar, todos pensaram que o mundo iria voltar a como era antes: com a paz e a esperança porém esse não era o plano de Monokuma e dos Remnants of Despair. Agora 17 alunos da escola mais renomada de talentos a Hope's Peak Academy estão presos em um jogo de assassinato, onde apenas cinco sairão vivos sem o sentimento de desespero tomar conta de si