Emma Roberts

Madame Web

Cassandra Webb/Madame Web - Dakota Johnson

Julia Cornwall/Spider-Woman - Sydney Sweeney

Mattie Franklin/Spider-Woman - Celeste O'Connor

Anya Corazon/Arana - Isabela Merced

Ezekiel Sims - Tahar Rahim

Ben Parker - Adam Scott

Mary Parker - Emma Roberts

O'Neil - Mike Epps

Santiago - José Maria Yazpik

Amaria - Zosia Mamet

Constance Webb - Kerry Bishé

1973 entdeckt ein Forscherteam unter der Leitung von Constance Webb und Ezekiel Sims im Dschungel Perus eine unbekannte Spinnenart mit seltenen Heilkräften; Ezekiel verrät das Team und beansprucht die Spinne für sich, bevor er Constance für tot erklärt. Ein indigener Stamm versucht, Constance durch den Biss einer Spinne zu retten, doch sie stirbt kurz nach der Geburt eines Mädchens, das sie Cassandra nennt.

Dreißig Jahre später lebt Cassandra, genannt „Cassie", allein in Queens, New York, und arbeitet als Sanitäterin mit ihren Kollegen Benjamin „Ben" Parker und O'Neil. Während Cassie daran arbeitet, einen Fahrer aus einem an einer Brücke hängenden Auto zu retten, fällt sie ins Wasser und erlebt eine Nahtoderfahrung. Ben belebt sie wieder. Bald fängt Cassie an, unter dem zu leiden, was sie zunächst als Déjà-vu abtut, wenn sie Ereignisse sieht, die noch nicht stattgefunden haben, doch langsam wird ihr klar, dass sie tatsächlich in die Zukunft blicken kann, nachdem es ihr nicht gelungen ist, O'Neils Tod bei der Arbeit zu verhindern.

Ezekiel, der die gleiche Kraft wie Cassie und verbesserte körperliche Fähigkeiten erlangt hat, sammelt Informationen über drei junge Frauen: Julia Cornwall, Anya Corazon und Mattie Franklin. Seine Visionen lassen Ezekiel glauben, dass sie dazu bestimmt sind, ihn zu töten. Auch Cassie fühlt sich zu denselben Frauen hingezogen und greift ein, um Ezekiel davon abzuhalten, sie am Grand Central Station zu überfallen. Sie stiehlt ein Taxi und bringt Julia, Anya und Matte aus der Stadt, um sie in einem nahegelegenen Wald zu verstecken. Cassie kehrt in ihre Wohnung zurück und findet die Notizen ihrer verstorbenen Mutter, die Ezekiels Identität und die wahre Natur seiner Kräfte enthüllen.

Die Mädchen gehorchen Cassies Anweisungen nicht und gehen in ein Restaurant, wo Ezekiel sie findet, nachdem sie auf sich aufmerksam gemacht haben. Cassie kommt durch ihre Visionen zu dem Schluss, dass sie ihn körperlich nicht besiegen kann und nutzt stattdessen das Taxi, um ihn zu rammen, bevor sie die Mädchen zurück nach Queens bringt und Ben überredet, ihnen seine Residenz als Unterschlupf zu überlassen. Nachdem die Gruppe in Sicherheit ist, fliegt Cassie nach Peru und macht dort den Stammeshäuptling ausfindig, der ihre Mutter gerettet hat.

Der Häuptling, der ihre Ankunft erwartet hat, unterzieht Cassie einem Ritual, das ihre Seele von ihrem Körper trennt. Dies ermöglicht es ihr, das „Netz des Lebens" zu verstehen, eine Ebene höheren Bewusstseins, auf der alle Lebewesen miteinander verbunden sind und auf der jede mögliche Zukunft zu sehen ist. Cassie erfährt außerdem, dass ihre Mutter keineswegs die selbstsüchtige Frau war, als die sie sie immer wahrgenommen hatte, sondern die Spinne suchte, um sie vor einer tödlichen Erbkrankheit zu retten. Bei Bens schwangerer Schwägerin Mary kommt es zu den Wehen und er ist gezwungen, die Mädchen mit ins Krankenhaus zu nehmen. Ezekiel fängt sie erneut ab, aber Cassie kann die Mädchen in einem Krankenwagen retten und Ezekiel ablenken, damit Ben und Mary fliehen können.

Die Gruppe lockt ihren Verfolger zu einer stillgelegten Feuerwerksfabrik und stellt Fallen auf, um ihn zu desorientieren, während Cassie nach einem medizinischen Evakuierungshubschrauber ruft, der zu ihrem Standort fliegen soll. Ezekiel zerstört den Hubschrauber mit seinen Fähigkeiten und trennt die Mädchen, bevor er Cassie isoliert und diese mit dem Tod ihrer Mutter verspottet. Durch den Zugriff auf das Netz des Lebens ist Cassie in der Lage, Mattie, Anya und Julia zu lokalisieren und sie in Sicherheit zu bringen, bevor sie eine letzte Falle auslöst, wodurch Ezekiel stürzt und von einem Schild tödlich zerquetscht wird, das enthüllt, dass sie und nicht die Mädchen dazu bestimmt war, ihn zu töten. Dabei trifft sie jedoch ein loser Feuerwerkskörper ins Gesicht.

Cassie wird gerettet und in dasselbe Krankenhaus wie Ben und Mary gebracht, gerade als diese ihren Sohn zur Welt bringt. Cassie wacht auf und stellt fest, dass sie aufgrund ihrer Verletzungen jetzt sowohl blind als auch von der Hüfte abwärts gelähmt ist. Ihre Verbindung zum „Netz des Lebens" bedeutet jedoch, dass sie jetzt vollständig in die Zukunft blicken kann, und sie versichert den Mädchen, dass sie sie zu gegebener Zeit in ihren zukünftigen Rollen betreuen wird.