N'ayant que 4 ans, Itachi participe à la troisième grande guerre ninja avec son père et se rend alors compte de l'horreur de la guerre. Dès son plus jeune âge, il parvient rapidement à maîtriser le Sharingan et devient la fierté de son père Fugaku. Les habitants de Konoha reconnaissent sa formidable (et précoce) avancée dans la hiérarchie ninja du village. Il devient genin à 7 ans, sa sagesse étant déjà à cet âge l’égale de celle d’un Hokage selon Hiruzen Sarutobi ; il maîtrise le Sharingan à huit ans, chūnin à dix ans et devient capitaine dans les sections spéciales ANBU à 12 ans. Véritable génie reconnu au sein de son prestigieux clan Uchiha et dans tout le village, il était destiné à devenir un ninja exceptionnel et le futur Hokage de Konoha.
C'est une période durant laquelle il est proche de son jeune frère Sasuke, ce dernier étant relativement introverti en raison de l'exceptionnel talent de son frère aîné. Mais lorsqu'il découvre certaines vérités sur son clan en rapport avec son talent et plus précisément le Mangekyō Sharingan, ses relations avec sa famille se dégradent peu à peu.
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