L'enfance de Sasuke montre qu'il a vécu dans l'ombre de son frère aîné Itachi Uchiha, un surdoué du clan Uchiha. Dans ses efforts pour gagner la reconnaissance des siens, Sasuke s'entraîne assidûment pour attirer l'attention de ses parents et surtout de son père Fugaku Uchiha. Il n'arrive cependant jamais à surpasser les exploits réalisés par Itachi, qui est le seul à reconnaitre le potentiel de son frère. Lorsqu'Itachi prend de la distance avec son clan et coupe les ponts avec sa famille, celle-ci commence à voir en Sasuke la relève du clan.
Alors que Sasuke venait enfin d'être reconnu pour son talent, il revint un jour chez lui et trouva les rues jonchées des corps des membres du clan Uchiha. Se ruant chez lui, Sasuke trouve Itachi debout devant les corps de leurs parents. Alors que Sasuke tente de fuir, Itachi explique qu'il les a tous massacrés pour « évaluer son potentiel » et qu'il n'a en réalité jamais aimé son petit frère. Prétendant que Sasuke ne valait même pas la peine d'être tué, Itachi l'encourage à devenir plus fort en vivant dans la rage et la haine de son frère, avec comme unique but de venger le clan. Itachi prend la fuite, et en l'absence de l'amour de sa famille, Sasuke accepte de suivre ses instructions et voue sa vie à tuer son frère.
Des années plus tard, dans la deuxième partie de la série, il est révélé que Sasuke avait des doutes sur ce qui s'était passé cette nuit. Ce n'est qu'après la mort d'Itachi qu'il apprend la vérité sur le massacre des Uchiwa : il avait été commandité par le haut conseil du village de Konoha.
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